Durante décadas, una parte de las proteínas implicadas en enfermedades como el cáncer, el Alzheimer o el Parkinson ha permanecido fuera del alcance de los medicamentos tradicionales. Aunque los investigadores entendían el papel que estas proteínas desempeñaban en el desarrollo de determinadas enfermedades, su estructura flexible y cambiante hacía extremadamente difícil diseñar medicamentos capaces de actuar sobre ellas, hasta el punto de que muchas fueron calificadas como proteínas "intratables".
Ese es el desafío que quiere resolver Nuage Therapeutics. La biotecnológica barcelonesa, que nació como spin-off del laboratorio del investigador Xavier Salvatella en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) e ICREA, y actualmente tiene su sede en el Parc Científic de Barcelona, ha desarrollado una plataforma tecnológica propia para descubrir nuevos fármacos dirigidos contra este tipo de proteínas, conocidas como proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs, por sus siglas en inglés). Su tecnología busca hacer posible el desarrollo de medicamentos capaces de actuar sobre proteínas que hasta ahora habían quedado fuera del alcance de la industria farmacéutica.
Para entender por qué estas proteínas han resultado tan difíciles de abordar con fármacos, hay que detenerse en una característica que las hace especialmente particulares: su propia naturaleza. A diferencia de muchas proteínas, que mantienen una estructura tridimensional relativamente estable sobre la que los fármacos pueden hacer efecto, las proteínas intrínsecamente desordenadas carecen de una estructura fija. La relevancia de estas proteínas, sin embargo, es considerable: se estima que cerca del 40 % de las proteínas humanas contienen regiones desordenadas, muchas de ellas implicadas en enfermedades como el cáncer o el Alzheimer.
Esta dificultad es precisamente el reto que Nuage Therapeutics busca superar. La compañía se centra inicialmente en los factores de transcripción, un grupo de proteínas intrínsecamente desordenadas que desempeñan un papel clave en el desarrollo de distintos tipos de cáncer. Uno de los primeros objetivos de Nuage Therapeutics es ASCL1, un factor de transcripción implicado en el desarrollo y la progresión del cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés). Se trata de una forma especialmente agresiva de cáncer de pulmón, para la que las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas y cuyos índices de supervivencia apenas han mejorado en las últimas décadas.
Es precisamente en este tipo de tumores donde Nuage Therapeutics busca avanzar, desarrollando nuevas terapias capaces de actuar sobre proteínas que hasta ahora habían resultado difíciles de abordar con los fármacos tradicionales. Sin embargo, el éxito de esta primera terapia centrada en ASCL1 sería solo el comienzo. “Si conseguimos demostrar que este enfoque funciona, no estaremos validando solo un medicamento, sino una forma completamente nueva de descubrir fármacos”, sostiene Stuart Hughes, consejero delegado de la compañía. Una estrategia que, más allá de este primer programa centrado en ASCL1, podría aplicarse a otros tipos de cáncer y, en el futuro, incluso a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Del laboratorio al mercado
Pero llegar hasta este punto ha requerido años de investigación. Aunque Nuage Therapeutics se constituyó formalmente en 2021, el origen de la compañía se remonta varios años atrás, a las investigaciones del biofísico Xavier Salvatella al frente del Laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona. Trabajando con el receptor de andrógenos, una proteína implicada en el cáncer de próstata, el equipo de Salvatella consiguió demostrar, por primera vez, que una pequeña molécula podía unirse a una proteína intrínsecamente desordenada aprovechando los momentos en los que esta adoptaba temporalmente una estructura más estable.
Este hallazgo supuso un cambio de paradigma, ya que los fármacos solo pueden ejercer su efecto si antes consiguen unirse a la proteína sobre la que quieren actuar. Hasta entonces, se asumía que la naturaleza flexible y cambiante de este tipo de proteínas impedía esta unión y, por tanto, hacía imposible desarrollar medicamentos dirigidos contra ellas.
Aquel descubrimiento científico se convirtió en el punto de partida de Nuage Therapeutics. El reto de la compañía consistió, entonces, en transformar ese hallazgo científico en una plataforma tecnológica capaz de identificar los momentos en los que estas proteínas desordenadas adoptan temporalmente una conformación más estable. Es en esos momentos cuando los fármacos pueden unirse a ellas y actuar, abriendo la puerta a desarrollar medicamentos contra proteínas que hasta entonces habían quedado fuera del alcance de las técnicas tradicionales de descubrimiento de fármacos.
“Lo que hicimos fue transformar una ciencia académica verdaderamente innovadora en un motor de descubrimiento de fármacos eficiente y único”, explica Hughes. Para ello, Nuage Therapeutics desarrolló un conjunto de tecnologías propias que permiten identificar esos estados transitorios de las proteínas intrínsecamente desordenadas cuando adoptan temporalmente una forma más estable. Es precisamente en esos momentos cuando un fármaco puede unirse a la proteína y modificar su actividad.
El primer reto: uno de los cánceres de pulmón más agresivos
El siguiente reto es validar clínicamente este nuevo enfoque de descubrimiento de fármacos, es decir, demostrar que puede traducirse en un tratamiento seguro y eficaz para los pacientes. La tecnología de Nuage Therapeutics convertiría, así, una característica que durante décadas se consideró una limitación —la estructura cambiante de estas proteínas— en una oportunidad para desarrollar nuevos tratamientos contra enfermedades en las que estas proteínas desempeñan un papel clave y para las que las opciones de tratamiento todavía siguen siendo limitadas.
Una de las características más prometedoras de estos nuevos fármacos es que estos tratamientos pueden dirigirse principalmente contra las células cancerosas y afectar en menor medida a los tejidos sanos
En el caso de ASCL1, uno de los factores de transcripción en los que trabaja Nuage Therapeutics —y que está implicado en el desarrollo del cáncer de pulmón microcítico—, la compañía ya ha identificado moléculas capaces de unirse a esta proteína y modificar su actividad. El siguiente paso es optimizar estas moléculas para convertirlas en candidatos a medicamento y, posteriormente, evaluar su seguridad y eficacia en pacientes. El objetivo final es que este trabajo dé lugar a una nueva opción terapéutica para los pacientes con este tipo de cáncer.
Una de las características más prometedoras de estos nuevos posibles fármacos dirigidos contra ASCL1 que está desarrollando Nuage Therapeutics es su capacidad para actuar de forma más específica sobre las células tumorales. La idea es que estos tratamientos puedan dirigirse principalmente contra las células cancerosas y afectar en menor medida a los tejidos sanos. Esto podría suponer una ventaja frente a las terapias actuales, como la quimioterapia convencional, que también puede dañar células sanas y provocar efectos secundarios importantes.
Sin embargo, todavía quedan varios pasos antes de que esta posibilidad pueda convertirse en un tratamiento para los pacientes. Las moléculas deberán superar diferentes etapas de desarrollo y ensayos clínicos, un proceso que podría prolongarse durante varios años antes de que un posible tratamiento llegue a los pacientes.
Aunque este programa para el cáncer de pulmón microcítico es el más avanzado de la cartera de proyectos de la compañía, Nuage Therapeutics insiste en que su valor va más allá de desarrollar un único medicamento. La apuesta de la biotecnológica es demostrar que su tecnología permite desarrollar fármacos contra proteínas que hasta ahora se consideraban intratables y abrir, así, nuevas posibilidades de tratamiento. “Nuestra prioridad en los próximos años es conseguir una primera prueba clínica de que este enfoque funciona con un fármaco dirigido contra una proteína intrínsecamente desordenada. Si lo conseguimos, podríamos abrir una nueva frontera terapéutica”, señala Hughes.
Nuage Therapeutics aspira a extender esta misma tecnología más allá del cáncer, tanto a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson o patologías inflamatorias
Así, la compañía ya trabaja en otros factores de transcripción, como KLF5, una proteína implicada en distintos tipos de cáncer, entre ellos los colorrectales, pancreáticos, gástricos y esofágicos, así como en otros tumores del aparato digestivo.
A más largo plazo, Nuage Therapeutics aspira a extender esta misma tecnología más allá del cáncer. Su plataforma podría aplicarse a otras enfermedades en las que las proteínas intrínsecamente desordenadas desempeñan un papel relevante, incluidas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, así como enfermedades inflamatorias.